Wie gehen Menschen mit einer Abstoßung bei einer Organtransplantation um?

Da es schwierig ist, in der Bevölkerung Spender und Empfänger mit völlig identischem HLA zu finden, führen alle anderen allogenen Gewebe- oder Organtransplantationen zu Abstoßungsreaktionen, mit Ausnahme von Organtransplantationen zwischen eineiigen Zwillingen. Der Erfolg oder Misserfolg einer Organtransplantation hängt in hohem Maße von der Vorbeugung und Behandlung einer Transplantatabstoßung ab. Derzeit sind die wichtigsten klinischen Methoden zur Vorbeugung und Behandlung einer Transplantatabstoßung eine strenge Spenderauswahl, die Unterdrückung der Immunantwort des Empfängers, die Herbeiführung einer Transplantattoleranz und die Stärkung der Immunüberwachung nach der Transplantation.

Vorkonditionierung des Transplantats und des Empfängers

Transplantatvorkonditionierung

Bei einer Transplantation fester Organe kann die Entfernung möglichst vieler transienter Zellen aus dem Transplantat dazu beitragen, die Abstoßung des Transplantats zu verringern oder zu verhindern. Um einer möglichen Graft-versus-Host-Reaktion vorzubeugen, kann bei einer allogenen Knochenmarktransplantation das Knochenmarktransplantat vorbehandelt werden. Das Prinzip basiert auf der Eliminierung von T-Zellen bei der Knochenmarktransplantation. Bei der Transplantation allogenen Knochenmarks ohne T-Zellen verschwindet jedoch der mögliche Graft-versus-Leukämie-Effekt, was zu einer erhöhten Rezidivrate der Leukämie führt und somit die Prognose des Patienten beeinträchtigt.

Empfängerkonditionierung

Bei der Transplantation solider Organe kann eine ABO-Blutgruppenunverträglichkeit zwischen Spender und Empfänger zu einer starken Transplantatabstoßungsreaktion führen. In manchen Fällen ist eine Vorkonditionierung des Empfängers erforderlich, um die ABO-Schranke für eine Transplantation solider Organe zu überwinden. Zu den Vorbehandlungsmethoden gehören: präoperative Transfusion spenderspezifischer Blutplättchen an den Empfänger, Entfernung der natürlichen Anti-A- oder Anti-B-Agglutinine des Empfängers durch Plasmaaustausch, Splenektomie des Empfängers, immunsuppressive Therapie usw.

Unterdrückt die Immunreaktion des Empfängers

Wird auf einen Eingriff verzichtet, kommt es nach einer allogenen Transplantation in der Regel zu Abstoßungsreaktionen. Daher hängt der Erfolg oder Misserfolg einer klinischen Transplantation in hohem Maße von der moderaten Unterdrückung der Immunantwort des Empfängers ab. Häufig verwendete Methoden zur Unterdrückung der Immunantwort des Empfängers können in die folgenden Kategorien unterteilt werden:

Chemische Immunsuppressiva

Glukokortikoide, repräsentative Medikamente: Methylprednisolon, Prednison. Wirkmechanismus: Hemmt hauptsächlich die Aktivität des nukleären Transkriptionsfaktors KB. Die immunologischen Wirkungen von Glukokortikoiden äußern sich hauptsächlich in einer Verringerung der Zytokinproduktion durch Lymphozyten und einer Beeinflussung der T-Zell-Aktivierung und -Adhäsion. Bei hochdosierter Anwendung zur Schocktherapie können sie jedoch durch direkte Effekte auch eine Lymphozytenlyse und Apoptose hervorrufen und so eine schnelle und wirksame Immunsuppression bewirken. Nebenwirkungen: Da die langfristige Anwendung von Glukokortikoiden Infektionen auslösen und verschlimmern oder zu Funktionsstörungen der Nebennierenrinde usw. führen kann, kann die kombinierte Anwendung von Glukokortikoiden und anderen Immunsuppressiva bei Organtransplantationen einen guten synergistischen Effekt erzielen.

Zytostatika, repräsentative Arzneimittel: Azathioprin-Tabletten, Cyclophosphamid. Wirkmechanismus: Hemmt die Synthese von DNA, RNA und Protein in Immunorganen und hemmt dadurch die Proliferationsreaktion der Lymphozyten. Azathioprin ist eines der am frühesten eingesetzten Immunsuppressiva. Nebenwirkungen: Die wichtigsten Nebenwirkungen von Azathioprin sind Knochenmarksuppression und medikamenteninduzierte Hepatitis. Während der Einnahme des Medikaments sollten das große Blutbild und die Leberfunktion überwacht werden.

Calmodulin-Hemmer, repräsentative Medikamente: Cyclosporin A, Tacrolimus. Wirkmechanismus: Hemmt die Aktivität von Calcineurin und dadurch die Aktivierung und Sekretion von Interleukin-2 durch T-Lymphozyten; Darüber hinaus hemmt es die Expression von Interleukin-2-Rezeptoren auf T-Lymphozyten und hemmt dadurch wirksam die Aktivierung und Proliferation von T-Lymphozyten. Nebenwirkungen: Die Nebenwirkungen von Cyclosporin A manifestieren sich hauptsächlich im Herz-Kreislauf-, Nieren- und Zentralnervensystem. Cyclosporin A hat auch eine gewisse Wirkung auf B-Lymphozyten, indem es nicht nur die Proliferation von B-Lymphozyten verhindert, sondern auch den programmierten Zelltod von B-Lymphozyten induziert und fördert. Eine langfristige Einnahme kann außerdem zu einer Verminderung der Milzlymphozyten und damit zu einer Milzatrophie führen.

Medikamente, die die Zytokinproliferationsreaktion hemmen, repräsentatives Medikament: Rapamycin. Wirkmechanismus: Hemmt die durch die Antigene und Zytokine Interleukin-2, Interleukin-4 und Interleukin-6 induzierte T-Zell-Proliferation sowie die durch Lipopolysaccharide induzierte B-Zell-Proliferation. Die Nephrotoxizität ist sehr gering, aber dosisabhängig und reversibel. Nebenwirkungen: Es kann zu Nebenwirkungen wie Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie, Infektionen und Blutkreislaufschäden kommen.

Zu den typischen Arzneimitteln, die den Stoffwechsel beeinflussen, zählen Mycophenolatmofetil und Mizoribin. Wirkmechanismus: Hemmt kompetitiv den Weg von Inosinsäure zu Guanylsäure im Purinsynthesesystem und hemmt dadurch die Nukleotidsynthese. Nebenwirkungen: Die wichtigsten Nebenwirkungen von Mycophenolatmofetil sind Durchfall, Leukopenie und opportunistische Infektionen. Zu den wichtigsten Nebenwirkungen von Mizoribin zählen gastrointestinale Reaktionen, Erkrankungen des Blutsystems und allergische Symptome sowie gelegentlich Knochenmarksuppression und akutes Nierenversagen. Mizoribin wird nicht in der Leber metabolisiert und weist keine nennenswerte Lebertoxizität oder Knochenmarksuppression auf. Seine immunsuppressive Wirkung ähnelt der von Azathioprin, weshalb es als Ersatz für Azathioprin verwendet wird.

FTY720 kann die Anzahl der T- und B-Lymphozyten im peripheren Blut reduzieren und dadurch den Angriff auf das Transplantat abschwächen. Da FTY720 eine hohe Zellselektivität und geringe toxische Nebenwirkungen aufweist, vermeidet es die Leber- und Nierentoxizität, die durch übermäßige Dosen von Cyclosporin A verursacht werden kann.

Bei den derzeit in der klinischen Praxis verwendeten biologischen Wirkstoffen handelt es sich hauptsächlich um bestimmte Antikörper gegen Membranantigene von Immunzellen, wie etwa Anti-Lymphozytenglobulin (ALG), Anti-Thymozytenglobulin (ATG), Anti-CD3-, CD4-, CD8-monoklonale Antikörper, Anti-hochaffine ID2R-monoklonale Antikörper, Anti-TCR-monoklonale Antikörper, Antikörper gegen Adhäsionsmoleküle (1CAM-1, LAF-1) usw. Diese Antikörper binden an die entsprechenden Membranantigene und eliminieren T-Zellen oder Thymozyten im Körper durch Komplement-abhängige Zytotoxizität. Fusionsproteine ​​aus bestimmten Zytokinen und Toxinen, Anti-Zytokin-Antikörper, Fusionsproteine ​​aus bestimmten Adhäsionsmolekülen und Immunglobulinen (wie CFLA-4-Ig) usw. haben ebenfalls eine abstoßungshemmende Wirkung.

Einige chinesische Kräuterheilmittel haben offensichtliche immunmodulatorische oder immunsuppressive Wirkungen. In der einheimischen Literatur wird berichtet, dass bestimmte chinesische Arzneimittel wie Cordyceps sinensis zur Behandlung von Abstoßungsreaktionen nach Organtransplantationen eingesetzt werden können.

Beseitigung bereits vorhandener Antikörper

Durch einen Plasmaaustausch vor der Transplantation können bestimmte, bereits im Blut des Empfängers vorhandene Antikörper entfernt und so eine hyperakute Abstoßung verhindert werden.

Andere immunsuppressive Methoden

Klinisch werden zur Vorbeugung und Behandlung von Abstoßungsreaktionen Splenektomie, Bestrahlung der Transplantat- oder Empfängerlymphknoten, Plasmaaustausch, Plasmalymphozytenaustausch und andere Techniken eingesetzt, die alle bestimmte therapeutische Wirkungen erzielt haben. Um bei einer Knochenmarktransplantation die Fähigkeit des Empfängers, auf die Knochenmarktransplantation zu reagieren, vollständig zu zerstören, werden vor der Operation häufig hohe Dosen an Strahlung oder Chemotherapie eingesetzt, um das körpereigene blutbildende Gewebe des Patienten zu zerstören.

Immunmonitoring nach Transplantation

In der klinischen Arbeit ist die Immunüberwachung nach einer Transplantation äußerst wichtig. Eine frühzeitige Erkennung und Diagnose von Abstoßungsreaktionen ist für rechtzeitige Präventions- und Behandlungsmaßnahmen von großer Bedeutung.

Die klinische Beurteilung einer Abstoßungsreaktion beruht hauptsächlich auf umfassenden Indikatoren wie Symptomen und Anzeichen, dem Funktionsstatus des Transplantats und Labortests. Eine hyperakute Abstoßung ist leicht zu diagnostizieren. Die klinischen Manifestationen einer akuten Abstoßung und einer Graft-versus-Host-Reaktion sind deutlicher, während bei einer chronischen Abstoßung häufig keine typischen klinischen Manifestationen auftreten. Die Funktionsbestimmung transplantierter Organe variiert je nach Transplantat und erfordert in der Regel eine große Anzahl biochemischer Tests und hämatologischer Indizes. Bestimmte Zusatzuntersuchungen wie B-Ultraschall und Farbdoppler sind ebenfalls hilfreich, um die Morphologie, die Gefäßdurchgängigkeit und den Blutfluss der transplantierten Organe zu verstehen. Unter einem immunologischen Monitoring versteht man die Untersuchung von Veränderungen der Immunzellen und bestimmter an der Reaktion beteiligter Immunmoleküle beim Empfänger, bevor es zur Abstoßungsreaktion kommt. Es ist ein wichtiger Anhaltspunkt dafür, ob es bei dem Patienten zu einer Abstoßungsreaktion kommt [3].

Anzahl der T-Zellen im peripheren Blut

T-Zellen und ihre Untergruppen können mithilfe der Immunfluoreszenz monoklonaler Antikörper oder der Durchflusszytometrie gemessen werden. Die Gesamtzahl der T-Zellen und das CD4/CD8-Verhältnis steigen 1 bis 5 Tage vor dem Auftreten klinischer Symptome einer akuten Abstoßung an und das Verhältnis sinkt während einer Cytomegalovirus-Infektion. Es wird allgemein angenommen, dass ein Verhältnis größer als 1,2 ein Hinweis darauf ist, dass eine akute Abstoßung bevorsteht. Wenn das Verhältnis unter 1,08 liegt, besteht eine hohe Infektionswahrscheinlichkeit. Wenn eine dynamische Überwachung durchgeführt werden kann, ist sie für die Differentialdiagnose einer akuten Abstoßung und Infektion von großem Wert. Darüber hinaus sind Lymphozytentransformationstests auch für die Bestimmung der Gesamtzahl und des Funktionsstatus von T-Zellen von gewisser Bedeutung.

Killerzellaktivitätstest

Nach der Transplantation wird die Aktivität der Killerzellen durch die Gabe von Immunsuppressiva gehemmt, steigt jedoch vor der akuten Abstoßung deutlich an. Die Lymphozyten des Spenders werden inaktiviert und als stimulierende Zellen verwendet, die Lymphozyten des Patienten werden als Responderzellen abgetrennt und die beiden Zelltypen werden gemischt, um direkt eine CML durchzuführen. Die gemessenen Ergebnisse sind das Ergebnis der kombinierten Wirkung von Tc-Zellen und NK-Zellen; Eine dynamische Überwachung ist aussagekräftiger.

Serum-IL-2R-Test

IL-2R kann freigesetzt werden, nachdem T-Zellen aktiviert wurden. Der Serumspiegel von IL-2R steigt während einer akuten Abstoßung und einer Virusinfektion an, wobei der Anstieg während einer Cytomegalovirus-Infektion am deutlichsten ist. Wenn die Nierenfunktion aufgrund der Nephrotoxizität von Cyclosporin A beeinträchtigt ist, steigt der Serumkreatininwert, während IL-2R signifikant abnimmt. Der gleichzeitige Anstieg von Serumkreatinin und IL-2R ist für die Diagnose einer akuten Abstoßung von Bedeutung. Der IL-2R-Serumgehalt variiert jedoch erheblich zwischen einzelnen Personen und es gibt keinen anerkannten Diagnosestandard, was seine klinische Anwendung einschränkt. Durch dynamische Messungen kann dieser Mangel behoben werden.

Nachweis von Anti-Donor-HLA-Antikörpern

Mithilfe von Kreuzproben wird festgestellt, ob im Serum des Patienten Antikörper gegen das HLA des Spenders vorhanden sind. Das Vorhandensein von Antikörpern weist auf die Möglichkeit einer Abstoßung hin.

Es wurde auch über andere Methoden wie Serumkomplementtests berichtet, ihre Bedeutung ist jedoch unklar. Es muss darauf hingewiesen werden, dass die oben genannten Indikatoren alle einen bestimmten Referenzwert haben, sie alle jedoch Probleme wie geringe Spezifität und geringe Sensitivität aufweisen. Die Entwicklung einer Reihe immunologischer Überwachungsmethoden zur Steuerung klinischer Organtransplantationen ist ein wichtiges Thema, das weiterer Forschung bedarf.